㈠ 降糖治療與心血管病預防
大血管並發症是 2 型糖尿病患者致死致殘的主要原因，因此防治大血管病變是糖尿病綜合管理的關鍵目標。本年度內揭曉的兩項降糖治療研究為此提供了重要信息，對於糖尿病患者心血管並發症的防治必將起到深遠影響。
長風破浪會有時：EMPA-REG 研究
自從 UKPDS（英國前瞻型糖尿病研究）結束以來的 20 余年的時間里，國內外學者不懈探索，以求通過降低血糖水平降低糖尿病患者大血管事件風險，但均未取得預期結果。迄今為止，各種臨床常用的降糖葯均無可靠研究證實能夠顯著改善糖尿病患者大血管預後。
新型降糖葯物鈉-葡萄糖同向轉運體-2（SGLT-2）抑制劑通過增加葡萄糖在尿液中的排泄發揮降糖作用，而不依賴於胰島素途徑，其機制有別於其他降糖葯，因而其對心血管終點事件的影響備受關注。
EMPA-REG OUTCOME 研究（Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients，2 型糖尿病患者恩格列凈心血管終點事件試驗）顯示，應用 SGLT-2 抑制劑恩格列凈治療可以顯著減少不良心血管事件的發生，從而首次證實了降糖葯物可以降低心血管風險。該研究共納入 7020 例確診心血管疾病的 2 型糖尿病患者，按照 1：1：1 的比例隨機分為恩格列凈（10 mg，1 次/d）、恩格列凈（25 mg，1 次/d）或安慰劑治療組。主要復合終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。中位數隨訪時間為 3.1 年。結果顯示，在常規治療基礎上應用恩格列凈治療可使心血管死亡的相對風險降低 38%，任何原因死亡的相對風險降低 32%。
近年來，各國頒布的 2 型糖尿病防治指南均推薦將二甲雙胍作為多數患者的一線治療。EMPA-REG OUTCOME 研究結果或許將會對降糖葯物治療格局產生重要影響，對二甲雙胍的傳統地位產生沖擊，並可能對將來的指南修訂產生重大影響。當然，此類葯物能否完全取代二甲雙胍成為多數 2 型糖尿病患者的首選降糖葯物，尚需更多關於 SGLT-2 抑制劑的心血管終點試驗論證。
此外，價格因素也會對其廣泛臨床應用產生重要影響。盡管如此，因為這是有史以來第一項證實降糖葯物治療可以減少心血管事件的臨床研究，使得 EMPA-REG OUTCOME 研究成為 UKPDS 研究以來最具劃時代意義的降糖葯物試驗。
天涯芳草無歸路：ELIXA 研究
胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）激動劑是另一類新型降糖葯物。此類葯物上市伊始，曾被廣泛寄予厚望，很多學者認為其可能有效改善糖尿病患者大血管預後。然而，首項關於 GLP-1 激動劑利西拉來的研究 ELIXA（Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome，利西拉來急性冠狀動脈綜合征評估試驗）卻未能取得預期結果。該研究首次探討了 GLP-1 激動劑的心血管效應。
ELIXA 研究 是第一項關於 GLP-1 激動劑的心血管終點試驗，旨在證實利西拉來治療能夠降低受試者心血管事件發生率與死亡率。研究共納入 6068 例近期發生急性冠狀動脈綜合征的 2 型糖尿病患者，隨機分為利西拉來組或安慰劑治療組。其主要終點為由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不穩定性心絞痛住院所組成的復合終點。實際隨訪 2 年。
結果表明，利西拉來組或安慰劑組主要終點事件發生率分別為 13.4% 和 13.2%（HR：1.02，95%CI：0.89~1.17），即兩組間主要終點事件發生率差異無統計學意義。據此，ELIXA 研究未能證實研究假設，提示 GLP-1 受體激動劑利西拉來治療不能降低近期發生急性冠狀動脈綜合征的糖尿病患者的主要心血管終點事件發生率。
但本研究證實，利西拉來具有良好的心血管安全性。早期的觀察性研究顯示，GLP-1 受體激動劑除了降糖作用之外，還能對體重、血糖、血脂等心血管危險因素產生有益的影響，因而很多學者認為應用這些葯物治療可能降低糖尿病患者的臨床心血管終點事件發生率，而 ELIXA 研究結果卻未能證實這一推測。
三推六問終定音：TECOS 研究
二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑的臨床應用日益廣泛，其心血管安全性已經過初步研究證實。TECOS 研究（Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes After Treatment With Sitagliptin，西格列汀心血管終點評估試驗）再次論證了 DPP-4 抑制劑的心血管安全性。DPP-4 抑制劑是臨床應用日益廣泛的一類新型降糖葯物。
此前結束的 SAVOR-TIMI 53（Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-TIMI 53，糖尿病患者沙格列汀血管結局評估）與 EXAMINE 研究（Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome，伴 2 型糖尿病的急性冠狀動脈綜合征患者阿格列汀與標准治療心血管終點評估）證實，此類葯物整體心血管安全性良好，但接受 DPP-4 抑制劑治療的患者因心力衰竭住院的風險呈現出不同程度的增高，使得人們把目光集中到 TECOS 研究上。
TECOS 研究共納入 14 735 例年齡 ≥ 50 歲且具有心血管病史的 2 型糖尿病患者，將其隨機分為兩組，在常規治療基礎上分別加用西格列汀或安慰劑治療。主要復合終點為首次發生心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院治療的不穩定性心絞痛）。中位數隨訪時間約為 3 年。
該研究結果顯示，西格列汀組與安慰劑組受試者主要終點事件發生率、全因死亡率、心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不穩定性心絞痛住院等終點事件發生率均差異無統計學意義。因心力衰竭住院率均為 3.1%，TECOS 研究的主要價值在於再次論證了 DPP-4 抑制劑的心血管安全性，並在一定程度上打消了人們對其增加因心力衰竭住院風險的顧慮。
他山之石可攻玉：國際重要指南更新
基於現有研究證據，本年度內一些國際學術機構更新頒布了糖尿病及相關疾病診療指南，例如 2015 年英國國家健康與保健優化研究所（NICE）成人 2 型糖尿病管理指南、2015 年 AHA/ADA 成人 2 型糖尿病患者心血管病預防科學聲明、2015 年 AACE/ACE 糖尿病臨床實踐指南、2015 年 ADA 糖尿病治療標准等。這些指南性文件對降糖葯物的應用原則與血糖控制策略進行了重新梳理，提出了多項新的建議。
更為重要的是，指南中以現有證據為依據，對糖尿病心血管並發症的防治策略做出了新的闡述，繼續肯定了積極合理安全的控制血糖、多重心血管危險因素綜合管理的治療原則。上述指南的更新對於我國糖尿病心血管並發症的防治具有一定借鑒價值。
來源北醫李睿醫考：http://www.bylryk.com/